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商业化抗体的制剂配方

2021-07-30

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生物制药领域在制剂开发方面仍面临着很大的挑战,目前不存在的几乎所有制剂都是通过注射途径给药的。这一挑战归咎于生物分子复杂而薄弱的结构以及口服给药后生物利用度劣。本文将详细讲解1986至2021年批准后的126种商业化抗体制剂配方,包括10种ADC药物,16种生物仿造药和3种抗体片段。所有的抗体都所谓口服的。其中85种产品是静脉滴注、47种产品为皮下注射、3种产品为静脉推注、2种为玻璃体内静脉注射和1种为肌肉注射(图1)。


图1

85种通过静脉输液给药的制剂大多数输液是生理盐水或D5W,少数使用林格氏乳酸或半生理盐水。输液量通常为100mL或250mL,其中5个使用50mL,2个使用500mL,各有一个1个分别使用25mL、200mL、1000mL或2000mL。

47种通过皮下注射给药的制剂中,低于皮下注射量是0.1mL,它是一种Humira注射笔,为一种不含柠檬酸盐的处方药注射剂,用作化疗那些经常被临床患有牛皮癣或中度至重度RA患者。为了促进大剂量皮下注射,在皮下配方中通常添加透明质酸酶,它催化剂结缔组织中透明质酸的水解。有四种组合配方含有抗体和透明质酸酶还包括PhesgoTM、Darzalex FasproTM、Rituxan Hycela和Herceptin HylectaTM,其各自皮下剂量体积分别为10mL或15mL、15mL、11.7mL或13.4mL、5mL。

Synagis是唯一一种肌肉注射的抗体。它是一种简单的溶液制剂,所含100 mg/mL帕利珠单抗 ,0.1 mg/mL甘氨酸, 0.025M pH 6.0组氨酸缓冲液。有两种抗体是通过玻璃体内静脉注射的:Lucentis和Beovu可用30号针注射到眼睛里。静脉推注的抗体有三种:Cablivi(1mL)、Simulect (2-5mL)和Praxbind (100mL)。

典型的抗体配方包含抗体、调节溶液张力或渗透压的辅料或冻干粉的冻干保护剂、缓冲液和表面活性剂。

抗体浓度

抗体浓度范围为0.012-200 mg/mL。抗体浓度低于的是Blincell TM,这是一种冻干粉,轻覆后含有0.012 mg/mL的blinatumomab,通过静脉滴注给药。抗体浓度在4种皮下制剂中最高,为200 mg/mL:Benlysta(溶液)、Cimzia(溶液和冻干粉)和kavzara(溶液)。

有些产品既有静脉制剂在小瓶中,也有皮下制剂在预灌入的注射器中,抗体浓度也非常有所不同。Actemra是一种20 mg/mL的静脉注射溶液和180 mg/mL的皮下注射溶液。Benlysta为80 mg/mL冻干粉静脉注射,200 mg/mL皮下注射。StelaraTM为5 mg/mL静脉注射溶液,90 mg/mL皮下注射溶液。Herceptin是21 mg/mL的冻干粉静脉注射剂,Herceptin HylectaTM是120 mg/mL的皮下溶液,两者都是瓶装的。Rituxan是一种10 mg/mL的冻干粉,用作静脉注射,而Rituxan HycelaTM是一种120 mg/mL的皮下溶液,两者都是瓶装的。

张力和渗透压

表1是调节张力或渗透压的辅料和溶质保护剂的总结。调张辅料主要是氯化钠,调渗辅料有蔗糖、海藻糖、山梨醇和甘露醇。氯化钠和蔗糖是最常见的,氯化钠经常出现在37种产品中,而蔗糖出现在54种产品中。海藻糖24种,山梨醇9种,甘露醇9种,麦芽糖1种。虽然氯化钠的主要功能是调节张力,但它也用作降低溶液粘度,有助于张力。同样,在中性pH下带上电荷的精氨酸也可以用来降低粘度。一些溶液配方所含精氨酸,但没有氯化钠或糖,在这些溶液中,精氨酸也有可能起到调节张力的起到。


表格1

蔗糖是最少见的调节渗透压的糖,有33种溶液产品和23种冻干粉产品。在溶液产品中单独使用蔗糖时,最常见的浓度为50 mg/mL,范围为40~120 mg/mL。海藻糖是调节渗透压的第二常用的,有13种溶液产品和10种冻干粉产品。海藻糖单独用于溶液产品时,最少见的浓度为60-80 mg/mL,范围为40-104 mg/mL。山梨醇是第三种最常用的,有10种产品,其中9种是溶液,1种是与海藻糖结合的冻干粉。甘露醇是调节渗透压的第四常用的,有9个产品,其中8个是溶液,1个是冻干粉。

冻干保护剂

在冻干粉中,绝大多数的冻干保护剂只有海藻糖或蔗糖。蔗糖是最常见的保护剂,冻干粉中蔗糖与抗体的质量比多在0.5~5之间,其他的质量比为40或180,重组后的蔗糖浓度为19-160 mg/mL。海藻糖与抗体的质量比大多为0.8-2,其他的质量比为5、14或7900。重组后的海藻糖浓度为7.8~95 mg/mL。

叛粘辅料

为了降低粘度,在11种抗体配方中精氨酸有用于到,氯化钠有8种,甘氨酸有7种,脯氨酸有3种,赖氨酸有1种(图2)。11个抗体产品含有精氨降粘辅料的其中10种是皮下溶液,1个是冻干粉(Entyvio),用于静脉注射。精氨酸浓度范围为5-26 mg/mL。


图2

缓冲液和pH范围

表2是商用抗体制剂中使用的缓冲液列表的总结。pH范围为4.8-8.0,缓冲液或pH调节剂包括组氨酸、磷酸、醋酸盐、琥珀酸、乳酸、氨丁三醇、天冬氨酸、谷氨酸、己二酸和MES。一种取名为Humira citrate-free的产品不不含缓冲剂。


表2

图3是抗体配方中pH范围的饼状图。最少见的pH值范围是6.0-6.9(53个产品),其次是pH 5.0-5.9(44个产品)和pH 7.0-7.9(14个产品),在pH 4.8和pH 8.0各1个。


图3

图4是商业化抗体配方中缓冲液的比例饼状图,其中49种产品为组氨酸、22种为磷酸、20种为柠檬酸、14种为醋酸盐、4种为琥珀酸、2种为氨丁三醇,各有一个为己二酸、乳酸或MES。有一种产品没缓冲液(Humira citrate-free)。


图4

缓冲器浓度大多在0.01M至0.02M之间,有的较低至0.003M,有的高达0.10M。肌肉内、静脉推注和静脉输注的最低缓冲器浓度是0.025M;皮下注射的最高缓冲浓度是0.10M。

表面活性剂

表面活性剂主要还包括聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80,少数含有泊洛沙姆188或聚乙二醇3350。表格3所列了表面活性剂浓度和产品数量。


表3

图5是抗体制剂中表面活性剂的饼形图,最常见的表面活性剂是出现在82种产品中的聚山梨酯80,其次是出现在32种产品中的聚山梨酸酯20,然后是4种产品中的泊洛沙姆188,以及1种产品中的PEG 3350。有12种产品不不含表面活性剂。


图5

小编总结

典型的抗体配方包括抗体、调节溶液张力或渗透压的辅料或冻干粉的冻干保护剂、缓冲液和表面活性剂。这些配方可以作为开发新抗体配方的良好起点。调节张力的主要离子辅料是氯化钠。调节渗透压的非离子辅料包括蔗糖、海藻糖、甘露醇和山梨醇。冻干保护剂是海藻糖和蔗糖。缓冲液主要包括组氨酸、柠檬酸、琥珀酸、醋酸盐和磷酸盐,pH范围为4.8-8.0。表面活性剂主要包括聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80,较较少使用泊洛沙姆188。典型的皮下注射容量为0.5-2mL。最近已经批准后了五种固定剂量的人组,其中四种所含透明质酸酶,以协助大容量皮下注射,最低平均15mL。预充式自动注射器和注射器正显得越来越常见,许多都贴上了27号或29号的针头,而少数人的针头是26号或30号。最新的进展包括用于辅助5-15mL皮下大量静脉注射的透明质酸酶、固定剂量组合、无缓冲液配方和较小的皮下注射量(0.1mL)。

参考文献

1.A review of formulations of commercially available antibodies.

2.Antibody Structure, Instability, and Formulation.

3.An overview on dosage forms and formulation strategies for vaccines and antibodies oral delivery.

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